La chiesa è di antichissima origine, ma è testimoniata come diacona solo a partire dall'VIII secolo; trasformatasi a partire dal 977 in una importante abbazia per le missioni nei paesi slavi. Onorio III la ricostruì nel 1217, mentre sostanziali modifiche furono apportate ad opera di Tommaso de Marchis intorno al 1750, che trasformò la chiesa in uno stile classicista settecentesco.  La chiesa è preceduta da un quadriportico, la facciata è ad arcata con un piano a finestre sovrastante; sulla destra si può vedere il bel campanile romanico, testimonianza della ricostruzione onoriana del 1217.  Anche il portale cosmatesco è riferibile al XIII secolo, mentre l'interno a tre navate si presenta in sobrie forme settecentesche. Sulla seconda campata della navata destra, la tomba del pittore napoletano Antonio Mancini (m. 1930). Nel transetto destro, cappella eretta per volontà di Carlo IV di Borbone, re di Spagna, che conserva una venerata Madonna bizantina del duecento, ritenuta essere quella portata dall'oriente da S. Alessio, con un ricchissimo tabernacolo cinquecentesco. Davanti all'ingresso, lastra tombale di Pietro Savelli (1288). Nell'abside, due belle colonnine romaniche, una firmata da Jacopo di Lorenzo di Cosma, pertinenti alla chiesa di Onorio III; sotto l'altare, la cripta romanica, unica a Roma (peraltro normalmente non visitabile). Nella controfacciata a sinistra dell'ingresso, (entrando a sx) è la scenografica macchina barocca che racchiude la Scala di S. Alessio, opera settecentesca di Andrea Bergondi. Secondo la tradizione, Alessio, patrizio romano, dopo aver peregrinato in Oriente, tornò nella casa paterna, non riconosciuto né dai genitori né dalla sposa. Vivendo per molti anni come tollerato mendicante sotto una scala della casa, rivelando la propria identità al pontefice solo in punto di morte, e quindi ai genitori affranti ed alla fanciulla che lo aveva atteso durante tutto questo tempo. La scena è visibile nella composizione settecentesca in stucco e legno.