Insieme alla vicinissima S. Costanza costituisce forse il più importante complesso monumentale che testimoni l'età paleocristiana e altomedievale in Roma; di estremo interesse ed estremo fascino. Dedicata all'omonima santa, tra le più venerate tuttora in Roma e la cui leggenda è tra le più suggestive e note del Martirologio romano. Fu eretta da Costanza, nipote di Costantino, nel 342 sopra l'aerea cimiteriale che accoglieva le spoglie della santa. In questa prima fase si trattava di un'enorme basilica- cimitero con navate laterali-deambulatorio, le cui maestose rovine (della parte absidale) sono ancora visibili, incombenti, per chi osservi il complesso dalla zona di piazza Annibaliano, a valle.  La basilica cimiteriale cadde presto in rovina, e al suo posto, fu edificata al tempo di papa Onorio I (625-638) la chiesa attuale, forse il più puro esempio di basilica di stile bizantino riscontrabile a Roma. La facciata prospetta su di un piccolo sagrato a cui si può accedere da un ingresso laterale lungo via di S. Agnese, ed è quasi tutta una semplice ricostruzione moderna, poiché in origine la chiesa, come tutte le basiliche cimiteriali, era parzialmente interrata, e mostrava in superficie solo il livello superiore, per cui dall'esterno si accedeva alla chiesa direttamente per i matronei, per poi scendere al piano della navata, premessa al successivo viaggio nelle profondità della terra, nei vari livelli delle catacombe sottostanti. Questo carattere a più livelli dell'edificio sacro lo si può ancora avvertire entrando da Via Nomentana, dove prospetta l'abside, affiancata da un bel campanile quattrocentesco con bifore rinascimentali. Dal numero 349 si accede ad un cortile interno al convento, poi a un piazzaletto, in cui si apre una larga scalinata marmorea del 1590 che scende, tra pareti colme di frammenti marmorei e iscrizioni provenienti dalle catacombe, al livello della chiesa.  L'interno è preceduto nartece, elemento architettonico bizantino assai raro in Roma, ed è suddiviso in tre navate, divise da colonne antiche di recupero dai bellissimi capitelli corinzi; al piano soprastante corrono i matronei, con colonne del VII secolo, mentre il soffitto a cassettoni, in legno dorato, è opera del 1606. Un restauro del 1855 circa è motivo degli affreschi tardo-puristi nella navata centrale e nell'abside, opera tra gli altri di Pietro Gagliardi, quanto meno discutibili.  Nel catino absidale è lo splendido mosaico dell'epoca di Onorio I (625-638), uno dei più eletti esempi di quest'arte a Roma; dove si staglia al centro la figura di S. Agnese, con ai piedi i simboli del martirio, ai lati i pontefici Simmaco e Onorio, quest'ultimo col modello della chiesa nelle mani; tutti emergenti dallo sfondo oro. Il passaggio ad un nuovo stile è visibile se si rammenta come confronto il mosaico dei SS. Cosma e Damiano, esattamente di un secolo precedente, dove le figure sono ancora immerse in un naturalistico fondo azzurro.   Bellissimo è anche il rivestimento marmoreo dell'abside, di cipollino, spartito da paraste di porfido. Il ciborio secentesco, retto da colonne antiche di porfido, riutilizzate, copre l'altare, sotto il quale sono i resti delle sante Agnese e Emerenziana. Sopra l'altare, statua di S. Agnese, opera del 1605 di Nicolas Cordier, che la eseguì aggiungendo ad un torso di scultura antica di alabastro la testa, le mani e la veste di bronzo dorato, uno dei più bei esempi di "restauro-riutilizzo" archeologico, e al tempo stesso di scultura tardomanierista romana. Dal nartece si può accedere alle catacombe, suggestivo insieme di gallerie del III e IV secolo, prive di pitture, che si stendono su tre livelli nel sottosuolo del complesso, sfruttando anche, come quasi tutte le catacombe, cunicoli e grotte naturali preesistenti, o gallerie scavate per trarne materiale da costruzione e poi abbandonate. Usciti di nuovo su via Nomentana, poco oltre, un sepolcro di marmo e laterizio di età romana, proveniente da Tor di Quinto e qui ricomposto.