Anche in questo caso, per la chiesa che si affaccia su piazzale Numa Pompilio, occorre parlare di "antichissima chiesa", il che potrebbe annoiare. Il fatto è che, paradossalmente, è più facile trovare dei resti paleocristiani in chiese settecentesche che non in quelle rinascimentali. Ad esempio, perchè nel XVIII secolo è molto più diffusa la tendenza a conservare le testimonianze di fede e di storia della Chiesa dei primi secoli che non all'epoca di Bramante e Michelangelo, quando molti venerati edifici venivano abbattuti e ricostruiti ex novo in perfetta buona coscienza. Questa chiesa è menzionata per la prima volta nel 401 come titulus, mentre la dedica a S. Sisto appare in un documento del 595. Da allora vi furono numerosi interventi edilizi, fino alla ricostruzione di Innocenzo III (1198-1217), alla quale si deve il campanile romanico. Poco dopo vi si stabilirono le suore Domenicane di clausura per le quali fu costruito un monastero. Sull'altare della chiesa era la preziosa icona mariana del VII secolo ora in S. Maria del Rosario a Monte Mario. Ma nel 1575 il monastero fu abbandonato per il carattere malsano del luogo, infestato dalla malaria, e le suore si trasferirono ai SS. Domenico e Sisto al Quirinale. Il complesso, caduto in rovina, fu radicalmente restaurato da Filippo Raguzzini nel 1725-27 per volontà di papa Benedetto XIII. L'interno della chiesa è a navata unica, tutto decorato a stucchi, di complesso aspetto settecentesco, mentre l'abside conserva affreschi della fine del Cinquecento. Resti di un ciclo di affreschi tardo-duecenteschi sono visibili nella stretta intercapedine venutasi a formare tra l'abside del XIII secolo e la più stretta abside quattrocentesca inscritta nella precedente. L'antico orto delle monache ospita dal 1812 un'importante "istituzione", il Semenzaio Comunale, che cura il rifornimento di alberi, piante e fiori a giardini, strade e piazze della città.