E' ricordata fin dal 1186 ma di certo esisteva fin da molto tempo prima, poichè un'antica tradizione vuole che sia sorta sul luogo della casa dove abitò San Paolo durante il suo soggiorno a Roma. D'altronde la zona del rione Regola dove si trova, è tra quelle di più antica abitazione e i molti resti di case romane rintracciati nella cantine di quelle attuali testimoniano di un ininterrotto uso abitativo dall'antichità ai giorni nostri, lungo un importante strada di età imperiale che congiungeva il ponte Elio (ponte Sant'Angelo) con il Foro Boario, il cui tracciato si conserva ancora in parte, interrotto dalla costruzione della mole del ministero di Grazia e Giustizia verso il 1920, nella via Capo di Ferro e S. Paolo alla Regola. Tornando alla chiesa, nel 1619 i Francescani di Sicilia vi istituirono il Collegium Siculum, ospitato nell'adiacente edificio tuttora esistente sulla sinistra della chiesa. La chiesa fu ricostruita a partire dal 1687 su disegno di G. B. Bergonzoni, ma fu completata solo nel 1728 con la bella facciata a due ordini, convessa con l'elemento centrale concavo, opera di Giuseppe Sardi e Giacomo Cioli, che soprattutto nel coronamento del timpano mostra reminiscenze dell'operato borrominiano dei Filippini. L'interno, a croce greca con cupola, costituisce un gradevole insieme di architettura, decorazione ed arredi settecenteschi. A destra,a l termine di via S. Paolo alla Regola, è il complesso delle cosiddette case di San Paolo, legata alla tradizione sopra accennata, suggestivo e raro, per Roma, insieme di case medievali risalienti al XIII secolo, sebbene troppo restaurate agli inizi del novecento. A sinistra all'angolo con via del Conservatorio, il gruppo di case comunali restaurate in tempi recenti presenta nei suoi sotterranei dei resti di case romane assai notevoli, visibili a richiesta. Nei pressi, altre due chiese di antica origine sono S. Maria in Monticelli e S. Salvatore in Campo.