Questa chiesa è uno splendido ex voto barocco, eretto per accogliere la miracolosa immagine sacra della Vergine che si trovava nella chiesa di S. Maria in Portico, dove ora è il palazzo dell'anagrafe. A tale immagine il Senato ed il popolo di Roma si erano affidati in occasione della terribile pestilenza del 1656.

Sul luogo attuale esisteva già una piccola chiesa, consacrata nel 1648. Ma nel 1662, avvenuta la traslazione dell'immagine miracolosa, si pose mano alla ricostruzione del nuovo, maestoso tempio, su architettura di Carlo Rainaldi, Architetto del Popolo Romano. Il progetto iniziale prevedeva una chiesa a pianta centrale; venne poi modificato in corso d'opera.

La facciata fu compiuta nel 1667, ma si continuarono i lavori fino alla consacrazione dell'edificio, nel 1728.

La facciata di travertino, a due edicole sovrapposte, è priva di stucchi e sculture come in tante altre chiese barocche, ma è resa assai plastica dalla disposizione e dal ritmo delle colonne. L'interno risulta del compromesso tra la pianta centrale e quella longitudinale, con un primo corpo a croce greca ed un secondo che comprende cupola ed abside. Le ventiquattro colonne corinzie marcano scenograficamente l'articolazione spaziale della chiesa. L'interno è ricco di opere d'arte (tele di Luca Giordano, Sebastiano Conca, il Baciccia). Nella crociera destra è il monumento funebre del cardinale Bartolomeo Pacca (1863), famoso ai suoi tempi per aver emesso un editto che stabiliva norme rigorosissime per la conservazione dei beni artistici ed archeologiche della città di Roma ed impediva un espatrio selvaggio delle opere d'arte, regolando il commercio antiquario. Nella cappella delle Reliquie è conservato un prezioso altare portatile, detto di S. Gregorio Nazianzeno, una copertura argetea di libro del XII secolo ed un mosaico bizantino. L'altrae maggiore è una scenografica macchina barocca, realizzata su disegno del Rainaldi da G. A. De Rossi, Ercole Ferrara e Giovanni Paolo Schor (1667): vi si conserva la preziosa immagine di S. Maria in Portico Campitelli, "Romanae portus securitas", in lamina d'argento dorato su sfondo smaltato, opera dell'IX secolo. Nella piazza Campitelli, su cui prospetta la chiesa, bella fontana del 1589, opera di Giacomo della Porta. A destra della chiesa il convento, eretto nel 1622 da Orazio Torriani e Vincenzo della Greca, e ampliato nel 1724 da Filippo Raguzzini e Carlo de Dominicis. Sulla sinistra della chiesa vi sono due monumenti "erranti", accomunati dal singolare destino di essere sorti in un luogo diverso da quello attuale, dove furono ricostruiti dopo essere stati smontati pezzo per pezzo: la casa dell'architetto Flaminio Ponzo, costruita nel 1600 sulla via Alessandrina e demolita nel 1933 per l'apertura di via dei Fori Imperiali, e la chiesa di S. Rita da Cascia, costruita da Carlo Fontana nel 1665 ai piedi della scalinata dell'Aracoeli e demolita per l'apertura della via del Mare nel 1928.