Eretta da papa Marco (326-336), fu ristrutturata da Gregorio IV (827-844) e di quell'epoca sono i magnifici mosaici dell'abside. Fu rinnovata completamente con Paolo II (1464-1471), che destinò la chiesa alla comunità veneziana di Roma. E' di allora il soffitto blu e dorato a cassettoni, l'unico quattrocentesco di Roma insieme a quello della basilica di S. Maria Maggiore. Per il resto l'aspetto interno risale al rifacimento barocco, opera di Filippo Barigioni. Nel portico sono frammenti archeologici e la lapide funeraria di Vannozza Cattanei, l'amante diAlessando VI, morta nel 1518,la cui tomba originaria era nella chiesa di S. Maria del Popolo. Nel presbiterio un'urna di granito raccoglie i resti di S. Marco papa. Su una vera da pozzo, un tempo nel portico, ora all'interno della chiesa, è incisa un'iscrizione medievale relativa alla distribuzione popolare gratuita dell'acqua del pozzo da parte di un tal prete Giovanni, con tanto di maledizioni nei confronti di chi avesse richiesto soldi per farla bere: "de donis dei et sancti marci johannes presbyter / fieri rogabit omnes sitientes venite bevite ad aquas / et si quis de ista aqua pretio tuleri anathema sit". Notevole la tomba di Leonardo Pesaro, morto nel 1796, di Antonio Canova. Nell'abside i magnifici mosaici di Gregorio IV raffiguranti, tra l'altro, Cristo tra i santi Marco papa, Agapito e Agnese, Felicissimo, Marco evangelista e Gregorio IV che mostra il modello della chiesa. Nella cappella Capranica dipinti di Pier Francesco mola. Davanti alla basilica ad angolo con il palazzetto di Venezia è il busto di Madama Lucrezia, una delle statue parlanti di Roma.