Il palazzo fu costruito nel periodo 1625-1633 ampliando nelle forme del primo Barocco il precedente edificio della famiglia Sforza creando una struttura ad acca, caratterizzata da uno spettacolare atrio a ninfeo, diaframma fra il loggiato d'ingresso e il giardino sviluppato sul retro. Autore del progetto è l'anziano Carlo Maderno, coadiuvato daFrancesco Borromini. Dopo la morte di Maderno il cantiere passa dal 1629 sotto la direzione di Bernini sempre con la collaborazione di Francesco Borromini, cui si devono numerosi particolari costruttivi e decorativi quali l'elegante scala elicoidale nell'ala ovest del palazzo, con la quale dialoga lo scalone d'onore berniniano a pianta quadrata nell'ala est. Il grande salone al piano nobile è stato decorato nel periodo 1633-1639 da Pietro da Cortona con un affresco che raffigura Il trionfo della Divina Provvidenza e il compiersi dei suoi fini sotto il pontificato di papa Urbano VIII Barberini: si nota la potente prospettiva melozziana, da sotto in su. Allo stesso pittore e ai suoi aiuti si devono anche alcuni affreschi nella cappella. Altre sale sono state decorate, tra gli altri, da Andrea Sacchi e Giovan Francesco Romanelli.

Dopo la seconda guerra mondiale il palazzo è stato acquisito dallo Stato Italiano. L'11 gennaio 1947, a seguito della scissione politica dell'ala riformista del PSI, nei suoi saloni vide la luce il Partito Socialista Democratico Italiano fondato da Giuseppe Saragat a quel tempo Presidente dell'Assemblea Costituente. A testimonianza dell'evento storico venne affissa una targa commemorativa sulla facciata principale. Il palazzo, dopo anni di coabitazione fra Galleria d'Arte Antica e Circolo delle Forze Armate, è stato recentemente assegnato completamente alla prima. Oggi è in corso una attenta campagna di restauro che interessa edificio e giardino, che renderà fruibile al pubblico il palazzo nella sua interezza. L'intento è quello di creare, in questa sede, una Galleria Nazionale vera e propria, con le opere esposte in ordine cronologico, ma con la possibilità di inserire nel percorso acquisti e integrazioni. A lavori e restauri ultimati, dunque, l'organizzazione della collezione sarà differente come concezione dalla struttura definita dalle collezioni storiche attualmente presenti a Roma, e godrà di un impianto molto più vicino ai grandi musei stranieri e sarà dotata, come questi, di tutti i più moderni servizi. Il progetto del Maderno prevedeva originariamente di inglobare il preesistente palazzo Sforza secondo il classico schema di palazzo rinascimentale, un blocco quadrangolare con uno spazio centrale cinto da arcate. Una successiva stesura dell'architetto proponeva invece di superare questo concetto facendo coesistere le due funzioni di palazzo e villa mediante una facciata regolare e severa che dava su piazza Barberini per assolvere alla funzione di rappresentanza e una parte invece tipica della villa suburbana dotata di vasti giardini e prospettive aperte. L'esempio fu la Villa Farnesina costruita da Baldassarre Peruzzi tra il 1509 e il 1510, soprattutto per l'impostazione a ferro di cavallo della pianta. L'ingresso si apre sulla via delle Quattro Fontane mediante la cancellata progettata dall'architetto Azzurri nel 1848 e realizzata nel 1865, con i grandi telamoni scolpiti da Adamo Tadolini.

La facciata è formate da sette campate che si ripetono su tre piani di arcate sostenute da colonne rappresentanti i tre stili classici (dorico, ionico e corinzio). Tramite le arcate più basse si accede al piano terra entrando in un ampio atrio ellittico fiancheggiato da due scale nei lati e nel quale, centralmente si apre una scala che porta ai giardini, posti ad un livello più alto del piano terra. Conformemente al carattere misto del complesso, tra palazzo di città e villa, il giardino era originariamente un vero e proprio parco, comprendendo i terreni lungo la strada Pia (oggi via XX Settembre, su cui vediamo allineati grandi immobili umbertini ) fino all'odierna salita di san Nicola da Tolentino. Lo spazio era organizzato come giardino all'italiana completo di giardino segreto[1] e popolato anche da animali esotici come struzzi e cammelli. A fine Settecento vi furono introdotti mutamenti conformi al gusto dell'epoca: un'area di alberi ad alto fusto da giardino romantico, la cosiddetta casina di sughero di fronte alla cordonata di collegamento del giardino con il palazzo. Nel 1814, nell'angolo superiore tra via delle Quattro Fontane e strada Pia, vi fu costruito unosferisterio aperto al pubblico, che durò fino al 1881[2], quando il giardino cominciò ad essere rosicchiato ai margini dall'urbanistica della capitale prima umbertina e poi fascista.

Con l'unità d'Italia il giardino Barberini, grande spazio libero collocato nel pieno centro storico, fu prontamente risucchiato nello sviluppo urbanistico della nuova capitale, che veniva allineando i suoi ministeri lungo la via XX Settembre. Al giardino fu risparmiata la completa lottizzazione che distrusse la Villa Ludovisisacrificando le strisce marginali verso la strada Pia - palazzo Bourbon Artom, palazzo Calabresi, palazzo Baracchini, palazzo dello stato maggiore della difesa, e lungo la rampa delle carrozze fu costruita la grande serra(1875). Negli anni del fascismo (1938) gli edifici "per la famiglia" lungo via delle Quattro Fontane [3] furono sostituiti dal palazzo dei Beni stabili e fu costruita alle spalle della casina di sughero la palazzina Savorgnan di Brazzà (1936, Giovannoni e Piacentini), durante i cui scavi di fondazione venne trovato un mitreo di II secolo.